La serie gira alrededor del Dr. Gregory House , un médico de marcada personalidad. Es experto en enfermedades infecciosas y dirige el departamento de diagnosis. House, que es adicto a la vicodina a causa de un dolor crónico en la pierna derecha derivado de una necrosis muscular, tiene un carácter amargo pero posee un gran sentido del sarcasmo y la ironía.

Al departamento de diagnósticos se le asignan casos complejos a los que House se suele enfrentar de forma impersonal sin ver a los pacientes personalmente, siempre que pueda evitarlo, y presuponiendo siempre que los pacientes mienten. Su falta de respeto por las normas y convencionalismos (siempre que contribuya a la salvación del enfermo) y su escaso interés por llevar a cabo otros cometidos diferentes a la resolución de casos complejos le llevan a continuos enfrentamientos con la directora del hospital.